精诚智言：屋尘螨诱导过敏性哮喘模型
近年来，呼吸道过敏性疾病在全球范围内的患病率呈上升趋势。过敏性哮喘（Allergic asthma，AA）是呼吸道过敏性疾病的重要组成部分，是儿童时期最常见的呼吸系统疾病，占支气管哮喘成人患者人数的50%。全球约有10%的儿童患有AA的风险。患者临床典型症状表现为喘息、夜间咳嗽、胸闷及呼吸困难，尤其在湿度高的夏秋季或夜间加重。其病理特征主要表现为呼吸道高反应性（Airway hyperresponsiveness，AHR）和结构重塑。炎症导致呼吸道神经末梢暴露，使其对冷空气、烟雾等非特异性刺激敏感性显著升高。长期炎症可导致呼吸道平滑肌增生、胶原沉积，可能进展为不可逆性气流受限。
AA是一种机体对过敏原产生的，以Th2细胞异常免疫应答为主的呼吸道可逆性气流受限的慢性炎症。特异性变应原激活Th2细胞及其分泌的IL-4、IL-5和IL-13等在维持过敏原特异性IgE水平、嗜酸性粒细胞（Eosinophils，EOS）增多、组织炎症和损伤等方面发挥关键作用，导致严重的临床表现和慢性炎症。而Th1细胞分化不足，进而分泌的IFN-γ和IL-2等因子减少，抑制Th2分化的作用减弱，进而促进T细胞向Th2方向分化，IL-4和IL-5 等Th2型细胞因子分泌增多，进一步加重Th1/Th2细胞失衡，促进疾病进展。Th2细胞分泌的细胞因子IL-4能够驱动B细胞产生尘螨特异性IgE抗体，IL-5可招募EOS至呼吸道，IL-13促进黏液分泌及AHR。此外，特异性IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞（Basophilic granulocyte，BASO）表面FcεRI受体结合，使机体进入致敏状态。另一方面，Th1型免疫反应减弱也是AA发生的重要因素，适量的Th1细胞相关因子 IFN-γ可以阻止T细胞向 Th2 细胞分化，因此适当提高 Th1 型细胞反应可负向调节AA的进展。
AA的病因和发病机制较为复杂，普遍认为是遗传因素和环境因素复杂的相互作用引起的。吸入性过敏原（例如：尘螨、花粉、真菌、毛发和皮屑等）是引起AA最主要的一类过敏原，其中屋尘螨（House dust mite，HDM）是最主要的吸入性过敏原，其分布广泛，并且难以避免。在针对儿童的过敏原检测中，儿童AA患者的HDM阳性率超过85%。在患有AA的儿童中，疲倦、易激惹和注意力不集中是AA控制不佳的典型症状。
螨虫是一个非常微小的肉眼难辨的微生物，通常分为HDM和粉尘螨（Dermatophagoides farinae，Derf）两类。其本身还有一些分泌物和代谢产物，都具有强烈的致敏作用。HDM经常存在家里床上的被褥、枕头、地毯，包括毛绒玩具。只要是可以藏污尘的地方，它都可以滋生。尘螨是以进食粉末包括人的皮屑、动物的皮屑为生，所以它非常容易寄居在皮肤上引起强烈的致敏。典型过敏体质的孩子对尘螨有高度的过敏，而且尘螨过敏是引起常年的过敏，例如引起常年的过敏性鼻炎和哮喘的发作。目前临床防治AA的措施，除了环境控制（湿度＜50%、防螨寝具）以外，还包括药物干预治疗、脱敏治疗以及新兴生物疗法。未来基于免疫调节的患者个体化策略有望实现根治目标（Fig.1）。
Fig.1：屋尘螨诱导过敏性哮喘的环境因素
研究表明，HDM通过IgE介导的Th2免疫极化诱发呼吸道慢性炎症，其核心机制涉及B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1（B lymphocyte-induced maturation protein 1，BLIMP1）依赖的淋巴结T细胞活化、EOS浸润及结构性重塑。HDM排泄物及尸体碎片中含多种致敏蛋白（例如：Der p1和Der p2），通过呼吸道吸入后穿透呼吸道上皮屏障，被树突状细胞（Dendritic cells，DCs）等抗原呈递细胞捕获。DCs迁移至淋巴结，激活初始T细胞分化为Th2细胞，依赖BLIMP1蛋白通路及IL-2和IL-10信号。研究发现IL-10在此阶段表现为促炎作用而非抑炎。尘螨过敏原与致敏细胞表面IgE交联，触发肥大细胞脱颗粒，释放组胺（Histamine）、白三烯（Leukotrienes）和前列腺素（Prostaglandin）等过敏性因子。慢性呼吸道炎症表现EOS浸润，释放EOS阳离子蛋白（Eosinophil cationic protein，ECP）、主要碱性蛋白（Major basic protein，MBP），损伤呼吸道上皮。另外，持续的Th2细胞活化可形成炎症正反馈循环，导致基底膜增厚、杯状细胞增生和呼吸道重塑（Fig.2）。
Fig.2：屋尘螨诱导过敏性哮喘的机制
截止目前，AA的发病机制尚未完全清楚，具体机制还有待于进一步探索；临床治疗手段相对药效不足，新的治疗手段还需要进行研究开发。那么临床前AA动物模型为针对AA的机制研究和新药物开发提供了很好的技术手段。上海精诚智研生物医药有限公司研发技术团队根据AA的发病机制和临床病理特征，结合市场客户不同项目需求，采用进行不同建模方法成功开发了HDM诱导的小鼠AA模型。实验数据展示如下：
1. CBC检测肺泡灌洗液免疫细胞数量
2. CBC检测肺泡灌洗液免疫细胞比例
3. 肺功能检测气道阻力
4. HE染色病理学检测结果
参考文献
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