精诚智评：MASH简介、药物研发现状与前景

今天是蛇年正月十五，祝大家元宵节快乐！俗话说，过完了元宵节才算真正过完了年，也预祝大家在新的一年里红红火火财运旺。

每次过年前，都是每逢佳节倍思亲；过完年，那就是每逢佳节胖三斤。管不住嘴，迈不开腿，是这年头许多小伙伴的通病了，要不然GLP-1类减肥药物也不会这么火。今天咱们聊聊另外一类跟吃、脂肪积累相关的疾病：MASH。

代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis， MASH）是非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的更新命名，以便更准确地反映这种疾病与代谢紊乱之间的关系。MASH是由脂肪毒性引起的损伤和修复反应的总和，组织学特征表现为肝细胞肿胀、炎症细胞浸润和纤维化。

MASH，号称代谢领域的最后一片蓝海，在几十年的时间里，针对不同机制和靶点的临床研发前赴后继，然而绝大多数的药物都无功而返、铩羽而归，一度让该领域内的新药研发陷入低谷。

2019年2月11日，吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个Ⅲ期临床错过主要终点。

2019年6月25日，诺华与合作伙伴Conatus Pharmaceuticals联合宣布，emricasan治疗NASH的Ⅱb期研究未能达到主要终点。

2022年7月27日，辉瑞开发的danuglipron不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。

2023年6月，Intercept Pharmaceuticals开发的FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva）上市申请第二次被FDA拒绝。专家委员会认为其临床试验使用了替代终点，且副作用明显。

直至2024年3月15日， FDA批准Madrigal Pharmaceuticals开发的口服小分子药物Rezdiffra（活性成分为resmetirom）用于治疗伴有中度至晚期肝瘢痕形成（纤维化）的MASH成人患者，配合饮食、运动一起使用。这是40年来首款获FDA批准上市的MASH药物。

著名咨询公司弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）数据显示，全球MAFLD人群稳步增长，预计2030年将达到24.3亿，MASH患者人数将达到4.9亿，MASH药物的全球市场规模有望突破300亿美元。更关键的是，该领域在Resmetirom上市之前基本处于空白状态。

因为庞大的患者基数，加上可及药物的缺乏，MASH有迫切的临床需求。

从疾病进展来看，MASH的最初阶段通常只表现为单纯的脂肪肝，基本不会出现明显的身体症状，极其容易被忽视，但却为后续的疾病进展提供了基础。在肥胖等因素的持续影响下，脂肪肝可能发展为MASH，之后持续的炎症与损伤会引发肝纤维化，最终进展为肝硬化、肝衰竭与肝癌。

在上述整个疾病发展过程中，缺乏有效的药物治疗方案是最大的难题。疾病多数阶段的治疗都依赖于饮食控制、增加运动等生活方式的调整。因此，临床上对于MASH由症状治疗转向病因治疗的需求极其迫切，也奠定了创新药强大的想象空间。

通过对MASH发病机制的研究，目前已有多款药物展示了治疗潜力，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：

代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成、促进线粒体摄取脂肪酸等。

消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导等。

抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号、降低氧化作用、防止肝细胞凋亡等。

抗纤维化：针对肝脏中的星状细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。

就在研药物靶点分布而言，GLP-1、FXR、THR-β、FGF19、FGF21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点，但其副作用太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。目前来说，反而是GLP-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更可能成为MASH疗法的基石。

THR-β

THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。

2024年2月8日，《新英格兰医学杂志》在线发表了resmetirom治疗NASH的III期临床结果。80 mg组中25.9% 的患者和100 mg组中29.9% 的患者实现了NASH缓解且纤维化未进展（与安慰剂组相比P<0.001）。80 mg组中24.2% 的患者和100 mg组中25.9% 的患者实现了纤维化至少降低一个阶段且NAFLD活动评分未增加（与安慰剂组相比P<0.001）。在两个主要临床终点均达到预期效果，后续的上市获批顺理成章。

在THR-β这个靶点上，不得不提Viking Therapeutics的激动剂VK2809。

2024年6月4日，VK2809在2b期临床研究的52周组织学结果获得积极数据。之前公布的数据显示，该研究达到主要终点。与安慰剂相比，接受VK2809的患者从基线至第12周的肝脏脂肪含量出现了统计学显著性降低。

这次宣布的结果则显示试验达成次要终点，52周时肝活检评估结果表明，在NASH缓解且纤维化未恶化方面，接受VK2809治疗患者的缓解率为63% 至75%，而此数值在安慰剂组患者仅为29%。在评估纤维化改善且NASH无恶化方面，接受VK2809治疗患者的纤维化改善率在44% 至57% 之间，而此数值在安慰剂组患者仅为34%。

后续VK2809将对resmetirom的首发位置发起强烈冲击，best-in-class药物花落谁家，值得关注。

GLP-1类药物：

最近几年GLP-1类药物如日中天，所到之处如暖阳照雪，不仅在2型糖尿病和减重这些基本盘，在心衰、慢性肾病等看似圈外领域，也都是风卷残云，大有横扫一切之势。因为疾病特征和机理的重叠性，MASH一直被认为是下一个“被GLP-1杀死的市场”。

2024年11月1日，诺和诺德公布了Semaglutide治疗NASH的三期临床研究的初步结果。在72周内Semaglutide与安慰剂相比，纤维化改善且NASH不恶化的比例是37.0% vs 22.5%，NASH缓解且纤维化不恶化的比例是62.9% vs 34.1%，两个终点都有显著性。

从目前的数据来看，Semaglutide在减少肝脏脂肪积累方面表现优异，但在降低纤维化程度方面不尽如人意。未来GLP-1类药物要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。

FGF19

Aldafermin是FGF19的工程类似物，由NGM Biopharmaceuticals开发。2022年3月，发表在柳叶刀子刊上的2b期临床研究表明：Aldafermin在至少一个阶段的纤维化改善方面没有产生显著的剂量反应，NASH也没有恶化，同时伴随LDL-C升高的副作用。后续该类靶点的前景已不容乐观。

FGF21

FGF21在NASH纤维化过程中扮演着多重角色。

内分泌作用：通过增加胰岛素敏感性和抑制DNL，将能量从肝脏分配到脂肪，减少脂肪向肝脏的流动。自分泌作用：诱导应激反应途径，保护肝脏免受脂肪毒性的影响，减少炎症的驱动因子。抑制纤维化：减少造血干细胞的激活和纤维化基因的表达，并在体外诱导细胞凋亡。

BIO89-100（Pegozafermin）是89bio开发的一种糖基聚乙二醇化FGF21类似物，通过聚乙二醇化技术，可延长天然FGF21的半衰期，并保持其功效。

2023年6月24日，89bio在《新英格兰医学杂志》公布Pegozafermin治疗NASH的2b期临床数据，结果显示，最高剂量组24周时，肝脏纤维化至少有一个阶段的改善，NASH没有恶化比例比安慰剂组高20%。

从目前的数据来看，FGF21这个靶点绝对是能改变MASH进程的药物，期待III期临床的有效性数据。

FXR

FXR作为一种肝肠调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症反应。FXR曾经是MASH领域最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式。不过随着奥贝胆酸的出局，其前景已不被看好。

PPAR

PPARγ激动剂如罗格列酮能够改善胰岛素敏感性，但却显著增加体重。PPARδ激动剂Seladelpar改善NASH的相关指标却增加界面性肝炎（interface hepatitis），导致二期临床失败。

MASH领域还有其它多种靶点处于开发状态，由于篇幅所限，本次不在一一介绍。

最后祝大家都能有一个好的生活习惯和健康的体魄，新的一年多一些财富，少一点脂肪。